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Estudo comprova que coronavírus afeta o cérebro e detalha seus efeitos nas células

Estudo comprova que coronavírus afeta o cérebro e detalha seus efeitos nas células

Um estudo brasileiro divulgado nessa terça-feira (13) na plataforma medRxiv comprova que o vírus SARS-CoV-2 é capaz de infectar células do tecido cerebral, tendo como principal alvo os astrócitos. Os resultados revelam ainda que mesmo os indivíduos que tiveram a forma leve da Covid-19 podem apresentar alterações significativas na estrutura do córtex – região do cérebro mais rica em neurônios e responsável por funções complexas como memória, atenção, consciência e linguagem.

A investigação foi conduzida por diversos grupos da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e da Universidade de São Paulo (USP) – todos financiados pela FAPESP. Também colaboraram pesquisadores do Laboratório Nacional de Biociências (LNBio), do Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino (IDOR) e da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

“Dois trabalhos anteriores haviam detectado a presença do novo coronavírus no cérebro, mas não se sabia ao certo se ele estava no sangue, nas células endoteliais [que recobrem os vasos sanguíneos] ou dentro das células nervosas. Nós mostramos pela primeira vez que ele de fato infecta e se replica nos astrócitos e que isso pode diminuir a viabilidade dos neurônios”, conta à Agência FAPESP Daniel Martins-de-Souza, professor do Instituto de Biologia (IB) da Unicamp, pesquisador do IDOR e um dos coordenadores da investigação.

Os astrócitos são as células mais abundantes do sistema nervoso central e desempenham funções variadas: oferecem sustentação e nutrientes para os neurônios; regulam a concentração de neurotransmissores e de outras substâncias com potencial de interferir no funcionamento neuronal, como o potássio; integram a barreira hematoencefálica, ajudando a proteger o cérebro contra patógenos e toxinas; e ajudam a manter a homeostase cerebral.

A infecção desse tipo celular foi confirmada por meio de experimentos feitos com tecido cerebral de 26 pacientes que morreram de COVID-19. As amostras foram coletadas durante procedimentos de autópsia minimamente invasiva conduzidos pelo patologista Alexandre Fabro, professor da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP). As análises foram coordenadas por Thiago Cunha, professor da FMRP-USP e integrante do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID).

Os pesquisadores adotaram uma técnica conhecida como imuno-histoquímica, que consiste em usar anticorpos para marcar antígenos virais ou componentes do tecido analisado, como explica Martins-de-Souza. “Por exemplo, podemos colocar na amostra um anticorpo que ao se ligar no astrócito faz a célula adquirir a coloração vermelha; outro que ao se ligar na proteína de espícula do SARS-CoV-2 marca a molécula de verde; e, por último, um anticorpo para marcar de roxo o RNA viral de fita dupla, que só aparece durante o processo de replicação do microrganismo. Quando todas as imagens feitas durante o experimento foram colocadas em sobreposição, notamos que as três cores aparecem simultaneamente apenas dentro dos astrócitos.”

De acordo com Cunha, a presença do vírus foi confirmada nas 26 amostras estudadas. Em cinco delas também foram encontradas alterações que sugeriam um possível prejuízo ao sistema nervoso central.

“Observamos nesses cinco casos sinais de necrose e de inflamação, como edema [inchaço causado por acúmulo de líquido], lesões neuronais e infiltrados de células inflamatórias. Mas só tivemos acesso a uma pequena parte do cérebro dos pacientes, então, é possível que sinais semelhantes também estivessem presentes nos outros 21 casos estudados, mas em regiões diferentes do tecido”, diz Cunha.

Sintomas persistentes
Em outro braço da pesquisa, conduzido na Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Unicamp, exames de ressonância magnética foram feitos em 81 voluntários que contraíram a forma leve da COVID-19 e se recuperaram. Em média, as avaliações presenciais ocorreram 60 dias após a data do teste diagnóstico e um terço dos participantes ainda apresentava sintomas neurológicos ou neuropsiquiátricos. As principais queixas foram dor de cabeça (40%), fadiga (40%), alteração de memória (30%), ansiedade (28%), perda de olfato (28%), depressão (20%), sonolência diurna (25%), perda de paladar (16%) e de libido (14%).

“Divulgamos um link para que interessados em participar da pesquisa pudessem se inscrever e, para nossa surpresa, em poucos dias já tínhamos mais de 200 voluntários, muitos deles polissintomáticos e com queixas bem variadas. Além do exame de neuroimagem, eles estão sendo avaliados por meio de exame neurológico e testes padronizados para mensurar o desempenho em funções cognitivas, como memória, atenção e flexibilidade de raciocínio. No artigo apresentamos os primeiros resultados”, conta a professora Clarissa Yasuda, integrante do Instituto de Pesquisa sobre Neurociências e Neurotecnologia (BRAINN).

Foram incluídas na pesquisa somente pessoas que tiveram o diagnóstico de COVID-19 confirmado por RT-PCR e que não precisaram ser hospitalizadas. As avaliações foram feitas após o término da fase aguda e os resultados foram comparados com dados de 145 indivíduos saudáveis e não infectados.

Pela análise dos exames de ressonância magnética foi possível perceber que algumas regiões do córtex dos voluntários tinham espessura menor do que a média observada nos controles, enquanto outras apresentavam aumento de tamanho – o que, segundo os autores, poderia indicar algum grau de edema.

“Observamos atrofia em áreas relacionadas, por exemplo, com a ansiedade – um dos sintomas mais frequentes no grupo estudado. Considerando que a prevalência média de transtornos de ansiedade na população brasileira é de 9%, os 28% que encontramos é um número elevado e alarmante. Não esperávamos esses resultados em pacientes que tiveram doença leve”, afirma Yasuda.

Nos testes neuropsicológicos – feitos para avaliar as funções cognitivas – os voluntários do estudo também se saíram pior do que a média dos indivíduos brasileiros em algumas tarefas. Os resultados foram ajustados de acordo com a idade, o sexo e a escolaridade de cada participante. Também foi considerado o grau de fadiga relatado pelo participante aos pesquisadores.

“A pergunta que fica agora é: serão esses sintomas passageiros ou permanentes? Para descobrir pretendemos continuar acompanhando esses voluntários por algum tempo”, conta a pesquisadora.

Metabolismo energético afetado
No Laboratório de Neuroproteômica do IB-Unicamp, coordenado por Martins-de-Souza, foram realizados diversos experimentos com tecido cerebral de pessoas que morreram de COVID-19 e com culturas de astrócitos in vitro para descobrir, do ponto de vista bioquímico, como a infecção pelo SARS-CoV-2 afeta as células do sistema nervoso.

As amostras de necrópsia foram obtidas por meio de colaboração com o grupo do professor da Faculdade de Medicina da USP Paulo Saldiva. Todo o conjunto de proteínas (proteoma) presente no tecido foi mapeado por espectrometria de massas – técnica que permite discriminar substâncias em amostras biológicas de acordo com a massa molecular.

“Ao comparar com resultados de indivíduos não infectados, percebemos que diversas proteínas que estavam com a expressão alterada são abundantes em astrócitos, o que valida os achados obtidos por imuno-histoquímica”, diz Martins-de-Souza. “Nessas células, observamos alterações em diversas vias bioquímicas, principalmente naquelas relacionadas ao metabolismo energético”, conta o pesquisador.

O passo seguinte foi repetir a análise proteômica em uma cultura de astrócitos infectada em laboratório. As células foram obtidas a partir de células-tronco pluripotentes induzidas (IPS, na sigla em inglês), método que consiste em reprogramar células adultas (provenientes da pele ou de outro tecido de fácil acesso) para fazê-las assumir estágio de pluripotência semelhante ao de células-tronco embrionárias. Esta primeira parte foi realizada no laboratório do professor da UFRJ Stevens Rehen, no IDOR. Em seguida, o time de Martins-de-Souza induziu, por meio de estímulos químicos, as células IPS a se diferenciarem em células-tronco neurais e depois em astrócitos.

“Os resultados foram parecidos com os da análise feita no tecido obtido por necrópsia, ou seja, indicaram disfunção no metabolismo energético. Fizemos então uma análise metabolômica [do conjunto de metabólitos produzidos pelos astrócitos em cultura], que indicou alteração no metabolismo de glicose. Por algum motivo, o astrócito infectado passa a consumir mais glicose do que o normal e, apesar disso, os níveis de piruvato e de lactato – os dois principais substratos energéticos – estão bastante diminuídos na célula”, conta.

Como explica o pesquisador, lactato é um dos subprodutos do metabolismo da glicose e o astrócito exporta esse metabólito para o neurônio, que o utiliza como fonte de energia. As análises in vitro mostraram que a quantidade de lactato no meio de cultivo das células estava normal, embora estivesse reduzida em seu interior. “Aparentemente o astrócito se esforça para manter o fornecimento do substrato energético para o neurônio em detrimento de seu próprio funcionamento”, comenta Martins-de-Souza.

Como resultado desse processo, as mitocôndrias dos astrócitos – organelas responsáveis pela produção de energia – passaram a funcionar de forma alterada, o que pode influenciar os níveis cerebrais de neurotransmissores como o glutamato (que excita os neurônios e está relacionado com a memória e o aprendizado) e o ácido gama-aminobutírico (GABA, capaz de inibir o disparo neuronal excessivo e promover sensação de calma e relaxamento).

“Em outro experimento, tentamos cultivar neurônios nesse meio em que antes estavam sendo cultivados os astrócitos infectados e observamos que as células morrem mais do que o esperado. Ou seja, esse meio de cultivo ‘condicionado pelos astrócitos infectados’ diminuiu a viabilidade dos neurônios”, conta Martins-de-Souza.

Segundo o pesquisador, os achados descritos no artigo – ainda em processo de revisão por pares – vão ao encontro de diversos trabalhos já publicados, que apontaram possíveis manifestações neurológicas e neuropsiquiátricas da COVID-19, mas dá um passo além.

“Havia ainda uma grande dúvida: a disfunção cerebral seria decorrente da inflamação sistêmica ou o vírus estaria prejudicando diretamente o funcionamento das células nervosas ao infectá-las? Nossos resultados indicam que o SARS-CoV-2 pode de fato entrar nas células cerebrais e afetar seu funcionamento”, diz.

Na avaliação de Cunha, a próxima pergunta a ser respondida é como o vírus chega ao sistema nervoso central e qual é o mecanismo usado para entrar nos astrócitos – o que pode dar pistas para possíveis intervenções capazes de barrar a infecção.

“Também pretendemos fazer experimentos com camundongos geneticamente modificados para expressar a ACE2 humana [principal proteína usada pelo vírus para infectar as células]. A ideia é confirmar nesses animais se há uma relação de causa e efeito, ou seja, se a infecção por si só é capaz de induzir as alterações que observamos nos cérebros dos pacientes”, adianta Cunha.

Marcelo Mori, professor do IB-Unicamp e integrante do Centro de Pesquisa em Obesidade e Comorbidades (OCRC), destaca que a pesquisa só foi possível graças à colaboração de pesquisadores com formações e expertises variadas e complementares. “Este é um exemplo de que para fazer ciência de qualidade e competitiva é preciso aliar esforços interdisciplinares. É difícil competir internacionalmente se ficarmos apenas dentro do nosso laboratório, limitados às técnicas que conhecemos e aos equipamentos que temos acesso”, afirma.

Ao todo, o artigo tem 74 autores. Os experimentos foram conduzidos por quatro pós-doutorandos: Fernanda Crunfli, Flávio P. Veras, Victor C. Carregari e Pedro H. Vendramini.

Tanto o OCRC quanto o CRID e o BRAINN são Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPIDs) financiados pela FAPESP. O apoio da Fundação também se deu por meio de outros sete projetos.

Itens relacionados (por tag)

  • Clínica oferece 300 mamografias gratuitas para pacientes de 40 a 70 anos em cidades da Bahia

    Em meio às celebrações do Dia Internacional da Mulher, em março, a clínica CAM vai oferecer 300 mamografias gratuitas para pacientes de 40 a 70 anos. A ação do grupo Oncoclínicas foi idealizada pela mastologista Carolina Argolo e chega ao terceiro ano consecutivo.

    O trabalho é fruto de uma parceria com a rede de postos Shell através da campanha "Meu Combustível Salva".

    “O nosso objetivo é aumentar o acesso de pacientes ao exame de rastreamento, conscientizar a população sobre a importância da prevenção e contribuir para o combate ao câncer de mama”, afirma a médica da CAM, que também é presidente da Sociedade Brasileira de Mastologia.

    Podem se inscrever para a realização do exame pacientes de 40 anos a 70 anos de idade nas seguintes condições:

    que tenham realizado mamografia há um ano ou mais (ou nunca tenham realizado o exame)
    que sejam usuárias do SUS

    As interessadas devem fazer o agendamento no último sábado de fevereiro através do telefone (71) 3512-8600. Os exames serão feitos nas unidades da clínica em Salvador (Itaigara e Canela) e Lauro de Freitas.

    Em casos de resultados suspeitos, as pacientes serão encaminhadas para diagnóstico final (biópsia) e tratamento no Hospital Aristides Maltez.

    Importância do diagnóstico precoce
    Ao longo de 10 meses, a clínica disponibiliza ainda mais mamografias gratuitas — são duas mil, no total.

    A CAM justifica a iniciativa ao considerar a dificuldade de acesso ao exame no sistema de saúde do país. A mamografia é a forma mais eficaz de diagnóstico precoce do câncer de mama.

    “O exame de mamografia salva vidas, pois é capaz de identificar nódulos muito pequenos, quando eles ainda não são palpáveis”, explica Carolina Argolo. A especialista lembra que o diagnóstico em fase inicial aumenta em 90% a chance de cura.

    Além disso, o início do rastreamento aos 40 anos reduz a mortalidade em 10 anos em 25% dos casos, de acordo com a Sociedade Brasileira de Mastologia, a Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (Febrasgo) e o Colégio Brasileiro de Radiologia e Diagnóstico por Imagem.

    Campanha Meu Combustível Salva
    Todas as pessoas que abasteceram seus veículos com gasolina V Power, por meio do aplicativo Shell Box durante o último mês de outubro, contribuíram automaticamente com a doação de mamografias. A iniciativa é parte da campanha “Meu Combustível Salva”, vigente na Bahia e em Sergipe.

  • Lula anuncia recursos para agência da ONU de refugiados palestinos denunciada por Israel

    O presidente Luiz Inácio Lula da Silva (PT) afirmou nesta quinta-feira (15), em discurso no Cairo, que o Brasil vai realizar uma doação para a agência da ONU voltada para refugiados palestinos (UNRWA, na sigla em inglês).

    A entidade está sob investigação após acusação de Israel de que alguns de seus integrantes supostamente teriam ligação com o Hamas e participado dos ataques de 7 de Outubro. Por isso, mais de dez nações, a maior parte europeias, cortaram o financiamento.

    "Meu governo fará um novo aporte de recursos para a UNRWA e exortamos todos os países a manterem e reforçar suas contribuições", afirmou o presidente, sem detalhar o valor e dizer quando será feita a contribuição.

    No site da UNRWA, a planilha de doações de 2022 mostra que o Brasil contribuiu com apenas US$ 75 mil para a agência, um percentual insignificante (menos de 0,01%) diante do total de US$ 1,17 bilhão recebido naquele ano. Estados Unidos, Alemanha e União Europeia são os maiores doadores; juntos, destinaram mais da metade dos recursos à disposição da UNRWA.

    O governo federal ainda não detalhou de quanto será a nova doação.

    O presidente também aproveitou para criticar os países ricos que cortaram seus financiamentos à organização. Afirmou que as denúncias precisam ser investigadas, mas a organização não pode parar por causa disso.

    "No momento em que o povo palestino mais precisa de apoio, os países ricos decidem cortar a ajuda humanitária à Agência da ONU para os Refugiados da Palestina. As recentes denúncias contra funcionários da agência precisam ser devidamente investigadas, mas não podem paralisá-la", afirmou.

    Na sequência, ele acrescentou que refugiados em outros países, como Jordânia, Síria e Líbano, também ficarão desamparados sem os recursos. E chamou essa ação de "covardia".

    "É preciso pôr fim a essa desumanidade e covardia. Basta de punição coletiva", completou.

    A declaração ocorreu na sede da Liga Árabe. O presidente participou de uma sessão plenária extraordinária da organização, onde discursou para representantes dos países-membros.

    Os cortes de recursos anunciados após as acusações israelenses podem agravar ainda mais a situação dos palestinos em Gaza, que já lidam com deslocamentos forçados, bombardeios constantes, insuficiência de hospitais e carência de água e de comida.

    O discurso na Liga Árabe era um dos momentos mais aguardados da viagem do presidente ao continente africano. Ele já havia falado na tribuna da organização em dezembro de 2003, durante o seu primeiro mandato.

    Antes do discurso, Lula teve uma reunião reservada com o secretário-geral da organização, Ahmed Abul Gheit.

    O mandatário voltou a criticar, na sessão plenária, Israel por suas ações no conflito com o grupo terrorista Hamas. Tel Aviv está na iminência de uma operação terrestre em Rafah, cidade ao sul de Gaza que faz fronteira com o Egito.

    "Operações terrestres na já superlotada região de Rafah pronunciam novas calamidades e contrariam o espírito das medidas cautelares da Corte [Internacional de Justiça]. É urgente parar com a matança. A posição do Brasil é clara: não haverá paz enquanto não houver um Estado palestino dentro de fronteiras mutuamente acordas e internacionalmente reconhecidas, que inclui a Faixa de Gaza e Cisjordânia, tendo Jerusalém Oriental como sua capital", afirmou Lula.

    O presidente também voltou a atacar Israel, falando que o país ataca indiscriminadamente, atingindo a população civil.

    "O ataque do Hamas de 7 de outubro contra civis israelenses é indefensável e mereceu veemente condenação do Brasil. A reação desproporcional e indiscriminada de Israel é inadmissível e constitui um dos mais trágicos episódios desse longo conflito. As perdas humanas e materiais são irreparáveis", afirmou o presidente.

    A Liga Árabe, fundada em 1945, é composta por 22 países: Arábia Saudita, Argélia, Bahrein, Qatar, Comores, Djibuti, Egito, Emirados Árabes Unidos, Iêmen, Iraque, Jordânia, Kuwait, Líbano, Líbia, Marrocos, Mauritânia, Omã, Palestina, Síria, Somália, Sudão e Tunísia.

    O primeiro compromisso oficial de Lula no Egito havia acontecido horas antes, quando foi recebido pelo ditador egípcio, Abdel Fattah al-Sisi, em uma cerimônia no palácio presidencial de Heliópolis. Lula já havia então criticado Israel pela resposta dada após sofrer ataque do grupo terrorista Hamas e cobrou uma reforma no Conselho de Segurança da ONU.

    "O Conselho de Segurança não pode fazer nada na guerra entre Israel e [o Hamas na] Faixa de Gaza. A única coisa que se pode fazer é pedir paz pela imprensa, mas me parece que Israel tem a primazia de não cumprir nenhuma decisão emanada da direção das Nações Unidas", afirmou o presidente.

    A chegada ao Egito ocorre em meio ao acirramento das tensões na Faixa de Gaza, especialmente pela situação de Rafah. A cidade tornou-se a única porta de saída da zona de conflito e por isso concentra uma grande população civil, que foge dos ataques.

    Também no Cairo ocorrem negociações para um cessar-fogo na Faixa de Gaza, que envolveria a libertação de reféns. Participam representantes do Hamas, de Israel, do Qatar, do Egito e dos Estados Unidos.

    O presidente deixa o Egito na noite desta quinta-feira (15) e segue para Addis Abeba, na Etiópia, onde participa da cúpula da União Africana.

  • Inscrições para o Concurso Público Unificado terminam sexta-feira

    Com a oferta de 6.640 vagas para 21 órgãos federais, o Concurso Público Nacional Unificado (CPNU) chegou à reta final do período de inscrição, que termina nesta sexta-feira (9). Ao longo de 20 dias, mais de 1,5 milhão de candidatos escolheram uma ou mais carreiras em um dos blocos temáticos lançados em oito editais.

    Para isso, é necessário apenas selecionar o bloco temático e o nível de escolaridade que o candidato pretende concorrer, com taxas de inscrição no valor de R$ 90 para vagas do ensino superior e R$ 60 para os concorrentes de nível médio.

    Isenção de taxas

    Segundo o Ministério da Gestão e da Inovação em Serviços Públicos (MGI), que promove o processo seletivo, mais de 90% dos pedidos de isenção das taxas de inscrição foram atendidos, com mais de 600 mil candidatos que poderão concorrer livres de custo. São pessoas que integram o Cadastro Único (CadÚnico); bolsistas do ProUni; financiados pelo Fundo de Financiamento Estudantil (Fies); ou, ainda, doadores de medula óssea que puderam se beneficiar da isenção.

    Nesses últimos dias de inscrição, os candidatos que não tiveram os pedidos de isenção aceitos ainda poderão pagar a taxa e participar do concurso. Todo o processo de inscrição é feito pela página da Cesgranrio, que é a banca realizadora do processo seletivo, com o uso da conta gov.br.

    Outra inovação no processo que possibilita a igualdade de acesso aos cargos efetivos é a aplicação da prova em 220 municípios brasileiros - de todos os estados e o Distrito Federal - no dia 5 de maio. Antes da data, os inscritos poderão verificar os dados finais da inscrição no dia 29 de fevereiro e no dia 29 de abril já será possível consultar o local de prova.

    A previsão é que no dia 3 de junho sejam divulgados os resultados das provas objetivas e preliminares das provas discursivas e de redação e, no dia 30 de julho saia o resultado final com a classificação dos aprovados.

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